Hereditäre Neuropathien


Einführung

Hereditäre Neuropathien sind eine Gruppe klinisch und genetisch heterogener Erkrankungen des peripheren Nerven. Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), auch hereditäre motorische und sensorische Neuropathie (HMSN) genannt, ist die häufigste Form der hereditären Neuropathien mit einer Prävalenz von ca: 1/2.500. Anhand klinischer, elektrophysiologischer und histopathologischer Kriterien wird die CMT-Neuropathie in drei Hauptgruppen eingeteilt: die demyelinisierende Form (CMT 1), die axonale Form (CMT 2) und die spinale Form, auch bezeichnet als distale hereditäre motorische Neuropathie (dHMN) oder als distale spinale Muskelatrophie (dSMA). Eine besondere Form der CMT ist die hereditäre demyelinisierende Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP), die auf dem gleichen Chromosom codiert ist wie die CMT1A.

In der Gruppe der hereditären sensiblen Neuropathien ist am häufigsten die hereditäre sensorische Neuropathie Typ 1 (HSN1) vertreten. Seit 1991 sind mindestens 28 Gene und zusätzlich 12 Loci beschrieben, die mit der Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) und verwandten erblichen Neuropathien assoziiert sind. Die Mehrzahl der CMT-Neuropathie folgt einem autosomal-dominanten Erbgang, weniger häufig sind autosomal-rezessive und X-chromosomal gebundene Erkrankungen. Etwa 50% aller CMT-Erkrankungen sind auf Duplikationen des PMP22-Gens (CMT1A) zurückzuführen, alle anderen Gendefekte sind wesentlich seltener.

Klinische Manifestation

Hereditäre Neuropathien sind in der Regel langsam progrediente Erkrankungen mit unterschiedlichem Manifestationsalter (bei der CMT1a in 80 % vor dem 20. Lebensjahr). Patienten mit CMT 1 und CMT 2 zeigen charakteristische distal-symmetrische Muskelatrophien und –paresen an der oberen und unteren Extremität, erloschene Reflexe, Fußdeformitäten und Gangstörungen. In unterschiedlicher Ausprägung sind sensible Defizite vorhanden. Dysästhesien kommen vor. Die hereditäre demyelinisierende Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP) ist charakterisiert durch das Auftreten rezidivierender fokaler Paresen (z.B. Fußheberparesen, Handstreckerparesen), die sich häufig ohne Residuum zurückbilden. Es sind auch Verlaufsformen mit distal-symmetrisch verteilten Paresen beschrieben worden. Manche Neuropathien manifestieren sich durch zusätzliche Symptome wie Erblindung, Taubheit, Skoliose, oder andere, was wichtige Hinweise auf den ursächlichen Gendefekt geben kann.

Die spinalen Formen der CMT-Erkrankung unterscheiden sich von der klassischen CMT 1 und CMT 2, da hier bei bei motorischen Defiziten und Muskelatrophien klinisch und elektrophysiologisch keine Beteiligung der sensiblen Nerven vorliegt. Mehrere Subtypen dieser Erkrankung sind bisher molekulargenetisch klassifiziert mit variablen Phänotypen (z.B. Silver-Syndrom mit Paraspastik und Atrophien beginnend distal an der oberen Extremität).

Patienten mit HSN1 zeigen erste Symptome im 2. – 3. Lebensjahrzehnt mit initialen sensiblen Defiziten an den Füssen, gefolgt von distaler Muskelatrophie und –schwäche. Das reduzierte Schmerzempfinden führt zu chronischen Haut-Ulcera und distalen Amputationen.

Zusätzliche Diagnostik

  • Eine genaue klinische und elektrophysiologische Diagnostik in Verbindung mit einer ausführlichen Familien-Anamnese und Stammbaum-Erstellung bildet die Grundlage für die Entscheidung, welche molekulargenetische Untersuchung zur Verfügung steht und sinnvoll ist. Lässt sich eine Neuropathie molekulargenetisch nachweisen, bleiben dem Patienten invasive Untersuchungen wie Liquordiagnostik und Nervenbiopsie häufig erspart. Eine leere Familienanamnese schließt das Vorliegen einer erblichen Neuropathie nicht aus, so kann eine autosomal-rezessive Erkrankung vorliegen oder eine Spontanmutation.

  • Untersuchung von Familienmitgliedern: klinisch und elektrophysiologisch bei positiver Familien-Anamnese, aber auch bei negativer Familien-Anamnese, um subakut betroffene Personen zu identifizieren und die molekulargenetische Testung zu vereinfachen.

  • Elektroneurografie: hilft zu differenzieren zwischen axonalen und demyelinisierenden CMT-Formen.

  • Nervenbiopsie: bei untypischen Verläufen z.B. rascher Progredienz und neu aufgetretenen schmerzhaften Dysästhesien. Bei hereditärer Neuropathie kann gelegentlich eine entzündliche/immunvermittelte Komponente die Symptome verstärken.

Molekulargenetik

Für einige hereditäre Neuropathien steht mittlerweile eine kommerzielle molekulargenetische Testung zur Verfügung. Bleibt bei Verdacht auf eine hereditäre Neuropathie die direkte genetische Untersuchung ohne positiven Befund (Mutationsnachweis), kann durch eine Kopplungsanalyse (anhand der DNS möglichst vieler betroffener und nicht betroffener Familienmitglieder) ein Neuropathie-Gen-Locus wahrscheinlich gemacht oder ausgeschlossen werden.

Bei den demyelinsierenden Neuropathien mit dominantem Erbgang empfiehlt es sich, zunächst das PMP22-Gen zu untersuchen (häufigste Ursache der CMT1). Allerdings sollte diese Untersuchung nicht bei rein axonalen Neuropathien (normale Nervenleitgeschwindigkeit) durchgeführt werden. Bei der Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen sollte auf eine Deletion des PMP22-Gens getestet werden. Des weiteren finden sich bei demyelinisierenden Neuropathien häufig Mutationen im MPZ-Gen und im Connexin 32-Gen. Letzteres ist auf dem X-Chromosom kodiert, daher sind weibliche Anlageträger häufig weniger stark betroffen oder sogar asymptomatisch. Bei den rezessiven, demyeliniserenden Neuropathien finden sich in der deutschen Bevölkerung gehäuft Mutationen des KIAA1985-Gens (CMT4C). In bestimmten Ethnien und Bevölkerungsgruppen (beispielsweise den Roma) finden sich seltene, rezessive Neuropathien aufgrund von Founder Mutationen (HMSN-Lom; HMSN-Russe; CMT4C; CCFDN). Unter den dominanten axonalen Neuropathien (CMT2) scheinen Mutationen des Mitofusin-Gens mit einem wesentlichen Prozentsatz vertreten zu sein. Molekulargenetische Studien haben Überlappungen zwischen dHMN und CMT2-Neuropathien gezeigt (z.B. Mutation im Heat-Shock-Protein und im GARS-Gen).

Prognose und symptomatische Therapie

Eine kausale Therapie steht bei den hereditären Neuropathien bis heute nicht zur Verfügung.

Nach langjährigem Krankheitsverlauf kommt es zu einer Einschränkung der Gehfähigkeit, die stark variieren kann. Bei zunehmenden Paresen ist eine optimale Hilfsmittelversorgung anzustreben: z.B. Fußheber-Orthesen, orthopädische Schuhe, evtl. Knie-Orthesen. Bei eingeschränkter Gehstrecke ist die Ausstattung mit Stock, Rollator und ggf. auch mit einem Rollstuhl für längere Gehstrecken sinnvoll. Bei starker Fußdeformität kann eine operative Korrektur erfolgen. Sind die Hände stark betroffen, gibt es Hilfen zum Schreiben und Essen.

Auch Physiotherapie und, insbesondere bei Paresen der Hände, Ergotherapie sollten bei diesen chronischen Erkrankungen regelmäßig zur Anwendung kommen.

Die potentielle Wirkung einiger Medikamente, eine Neuropathie zu induzieren oder dramatisch zu verschlechtern, sollte bei Patienten mit hereditärer Neuropathie bedacht werden. Hierzu zählen u.a. Adriamycin, Penicillin in hoher Dosierung, Gold, Amiodarone, Phenytoin, Lithium, Colchizin, Vincristin, Misonidazole, Vitamin B6 hochdosiert, Penicillamine, Perhexilene, Hydralazine, Chloramphenicol, Isoniazid, Cisplatin, Taxol, Dapsone, Vitamin A, Nitrofurantoin.

Experimentelle Therapie-Ansätze

In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass bei der CMT1a durch Gabe von Progesteron-Rezeptor-Antagonisten die Überexpression von PMP22 reduziert und die klinischen Symptome gemildert werden konnte (Sereda et al 2003). Die Gabe von Ascorbinsäure verbesserte bei der CMT1A-Maus die Myelinierung, senkte die PMP22-Expression und führte weniger häufig zum vorzeitigen Tod (Passage et al 2004).

Mutationen

Erkrankung

Locus/Gen

Vererbung

Protein

Mutation

Hereditäre sensomotorische Neuropathien mit kommerzieller molekulargenetischer Testung

CMT1A

17p11.2/PMP22

AD

Peripheres Myelinprotein 22

Duplikation 98 %
Punktmutation 2%

HNPP

17p11.2/PMP22

AD

Peripheres Myelinprotein 22

Deletion 80%
Punktmutation und kleine Deletion 20%

CMT1B

1q22/MPZ

AD

Myelin Protein Zero

Punktmutation

CMT1D

10q21.1-q22.1/ EGR2

AD

Early growth response Protein 2

Punktmutation

CMT2A

1p36.2/MFN 2

AD

Mitofusin 2

Punktmutationen

CMT2E

8p21/NEFL

AD

Neurofilament Triplet L Protein

Punktmutationen

CMT4A

8q13-q21.1/ GDAP1

AR

Gangliosid induced differentiation protein 1

Punktmutationen

CMT4C

5q32/KIAA1985/ SH3TC2

AR

   

CMT4E

10q21.1-q22.1/ EGR2

AR

Early growth response Protein 2

 

CMT4F

19q13.1-q13.2/ PRX

AR

Periaxin

 

CMTX

Xq13.1/GJB1

X-linked

Gap-junction beta 1 protein (Connexin 32)

Punktmutationen
Deletionen

Distale hereditäre motorische Neuropathien

d-HMN
Silver-Syndrom

11q12-q14/BSCL2

AD

Berardinelli-Seip congenital Lipodystrophie2 (= Seipin-Gen)

N882-Mutation = dHMN
S90L-Mutation = Silver-Syndrom

 

Ansprechpartner im Institut

Dr. Beate Schlotter-Weig      Friedrich-Baur-Institut München

http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Friedrich-Baur-Institut/de/krankheitsbilder/hereditaere_neuropathien/index.html